Orale Antidiabetika / Antidiabetika außer Insuline

Der Diabetes-mellitus-Typ-2 hat in den letzten Jahren rasant zugenommen. Wir schätzen die Inzidenz in der Bevölkerung auf ca. 8-12% mit einer hohen Dunkelziffer. Der Typ-2-Diabetes verläuft chronisch progressiv.

In meinem letzten Vortrag habe ich Ihnen die Insuline sowie Insulinanaloga nahegebracht.
Heute möchte ich Ihnen die modernen Antidiabetika inklusive der Inkretine näherbringen (Biguanide, Alpha-Glucosidase-Hemmer, Sulfonylharnstoffe, Glinide, Glitazone, Gliptine, Gliflozine und Inkretine).
Die Glukoseeinstellung erfolgt anhand des HbA1c´s, Zielkorridor 6,5 – 7,5%, je nach Patientengut sind unter Umständen auch höhere oder niedrigere Werte erlaubt.
Das HbA1c-Therapieziel wird in Abhängigkeit von Diabetesdauer, Komorbidität und Lebensalter angepasst. Wobei sowohl die Lebensqualität als auch die Vermeidung von Akutkomplikationen wie Hypoglykämien besonders relevant sind.  Nur etwa 50% der Patienten erreichen das Therapieziel. Hinsichtlich der Reduktion von Spätfolgen wie mikro- und makrovaskulären Komplikationen wie Nephro-, Neuro- und Retinopathie, bzw. Myokardinfarkt, Apoplex und pAVK sind diese Ziele unbedingt einzuhalten. Die erste Stufe stellt die nicht pharmakologische Basistherapie dar. Im Wesentlichen Schulung durch zertifiziertes Zentrum zur Einhaltung der Ernährungsziele mit Zielsetzung Gewichtsreduktion, Begrenzung  der Kalorien- und Energiezufuhr sowie zur Ernährung ballaststoffreicher Kost, Intensivierung der körperlichen Aktivität und der Raucherentwöhnung.

Zu den oralen Antidiabetika stehen in Deutschland aktuell 7 verschiedene Wirkgruppen zur Verfügung.

1. Biguanide

Derzeit ist Metformin der einzigste Vertreter dieser Wirkstoffgruppe. Vorgängerpräparate wie etwa Phenformin oder Buformin waren  mit einem erhöhten Risiko von Laktatazidosen vergesellschaftet und stehen aus diesem Grund nicht mehr zur Verfügung. Die Wirkung von Metformin basiert im Einzelnen auf der Verbesserung der Insulinresistenz. Diese Wirkung entfaltet sich vorrangig in der Leber, wo die hepatische Glukosefreisetzung blockiert wird, zusätzlich kommt es zu einer verbesserten Glukoseaufnahme in die Muskulatur. Metformin stellt das Medikament der ersten Wahl bei der Pharmakotherapie des Typ-2-Diabetes dar, wenn die Basismaßnahmen nicht den gewünschten Erfolg zeigen. Das Medikament bringt eine HbA1c-Reduktion von ca. 1 – 1,5% und hat sowohl einen positiven Effekt auf das Körpergewicht sowie auch ein sehr geringes Hyperglykämierisiko.

Die Studien weisen eine Reduktion der makrovaskulären Spätfolgen nach. Wesentliche Kontraindikation ist die Niereninsuffizienz (in Deutschland bis GFR 60, in anderen Ländern bis GFR 45 ml/min). Ferner gilt als Kontraindikation die Herzinsuffizienz war 3-4. Hauptgefahr stellt die Laktatazedose dar, deren Inzidenz mit ca. 3. auf 10 hoch 5 Patienten ja sehr gering ist. Nebenwirkungen sind im Wesentlichen Übelkeit und Durchfälle, die jedoch durch langsame Auffiltrierung vermieden werden können. Standarddosis 2 x 1000 mg. Das Medikament sollte vor Interventionen wie Röntgenkontrastmittelgabe, Endoskopien und im Falle einer Operation für mindestens 3 Tage pausiert werden. Metformin eignet sich besonders auch für die Kombinationstherapie mit Insulin und anderen oralen Antidiabetika. Weitere Kontraindikationen, ferner fortgeschrittene Leberinsuffizienz, Pankreatitis und Alkoholismus, vor oder nach Operationen oder Kontrastmittelgabe wie oben angegeben, sowie im Rahmen einer Computertomographie oder Angiographie. Ferner kann es im Rahmen der Metforminbehandlung zu Vitamin-B12-Mangelerscheinungen kommen.

2. Sulfonylharnstoffe

Die Sulfonylharnstoffe wirken primär insulinotrop über eine Bindung an spezielle Sulfonylharnstoffrezeptoren an den pankreatischen Betazellen. Dieses führt zu einer Schließung ATP-abhängiger Kaliumkanäle, welches letztendlich in der Freigabe von Insulin resultiert. Entscheidender Nachteil ist, dass die Freisetzung von Insulin auch glukoseunabhängig weiter anhält, das das Hypoglykämierisiko dieser Präparate erklärt. Ferner kommt es zur Suppression der Glukagonspiegel, sowohl im hyper-, als auch im hypoglykämischen Bereich. In Deutschland sind aktuell die Präparate Glibenclamid (Euglucon), Glimepirid (Amaryl), Gliquidon (Glurenorm) und Gliclazid verfügbar. Die Sulfonylharnstoffe sind auf Grund ihrer potenten Wirkung sowie ihres niederen Preises, die am häufigsten eingesetzten Wirkstoffklasse nach Metformin. Die Wirkung auf den HbA1c-Spiegel liegt im Bereich von 1 – 1,5%. Die Kombinationsfähigkeit mit Metformin ist in den aktuellen Leitlinien enthalten. Die wichtigste Nebenwirkung besteht in einem erhöhten Risiko von Hypoglykämien, Häufigkeit ca. 40 bis 60% pro Jahr. Dies hat eine besondere Relevanz für berufliche Risikogruppen wie  Kranführer, Gerüstbauer, Berufskraftfahrer. Als unerwünschte Nebenwirkung wird gehäuft von einer Zunahme des Körpergewichts von ca. 1-3 kg pro Jahr berichtet. Ein weiterer wichtiger Faktor im Rahmen der Sulfonylharnstofftherapie ist das sogenannte Sekundärversagen. So beobachtet man häufig im Laufe der Zeit einen Wiederanstieg der Blutzucker- und HbA1c-Werte, was als Sekundärversagen bezeichnet wird. Dies ist Ausdruck möglicherweise eines akzelerierten Betazellversagens.
Kontraindikation ist die eingeschränkte Nierenfunktion. Sulfonylharnstoffe bis GFR 30. Ausnahme Gliquidon (Glurenorm) auf Grund seiner hepatischen Elimination bis GFR 0. Besonderheit der Sulfonylharnstoffe wie gesagt, die extrem lange Halbwertszeit auf Grund der metabolischen aktiven Folgestoffe.

3. Alpha-Glucosidase-Hemmer

Die Alpha-Glucosidase-Hemmer Acarbose (Glucobay) und Miglitol (Diastabol) verhindern die Aufspaltung von kurzkettigen Sacchariden im Darm über die Inhibition des Enzyms Alpha-Glucosidase. Auf diese Weise wird die intestinale Resorption der mit der Nahrung aufgenommenen Kohlenhydrate verhindert, was zu einer Abflachung der postbrandialen Glucosekonzentrationen führt. Dies führt unteren anderem zu einer verstärkten  bakteriellen Fermentation von Glucose, welche mit einer erhöhten intestinalen Gasbildung einhergeht. Deshalb werden die Präparate in aller Regel zu Beginn der Hauptmahlzeiten eingenommen.
Der blutzuckersenkende Effekt liegt bei 0,5 bis 1,4%. Die Nebenwirkungen liegen wie oben beschrieben in einem vermehrten Auftreten von Meteorismus und Diarrhöen bzw. abdominalen Schmerzen. Aus diesem Grund wird das Präparat in aller Regel einschleichend auch dosiert. Ab einer GFR von unter 25 sind die Alpha-Glucosidase-Hemmer kontraindiziert. Ferner bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Hernien, Ileus oder Subileus.

4. Glinide

Bei den Glinidpräparaten Repaglinid und Nateglinid (Novonorm/Starlix), welche bisweilen als auch Sulfonylharnstoff-Analoga bezeichnet werden, handelt es sich um Aminosäurederivate, welche ebenfalls an den Sulfonylharnstoffrezeptor des pankreatischen Betazellbereichs binden. Allerdings assoziieren die Wirkstoffe schneller, was eine zeitlich limitierte Wirkung gewährleistet.
Aus diesem Grund werden selbige Präparate gewöhnlich auch dreimalig zu  den Mahlzeiten bedarfsadaptiert eingenommen. Die Wirksamkeit ist  ähnlich der Sulfonylharnstoffe. Auch die Glinide haben somit ein gesteigertes Risiko für Hypoglykämien. Auch eine Gewichtszunahme ist typisch.
Das Hypoglykämierisiko steigt bei einem Weglassen von einzelnen Mahlzeiten bzw. deren unregelmäßigen Einnahme, allerdings können die Präparate auch bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden. Lediglich bei Leberinsuffizienz bzw. eingeschränkter Leberfunktion sind die Präparate kontraindiziert.

5. Glitazone (Thiazolidindione)

Die Glitazone bewirken über eine Aktivierung nukleärer PPAR-Gamma-Rezeptoren, was über eine transkriptionelle Modifikation zu einer Verbesserung der Insulinsensivität im Bereich des Skelettmuskels, der Leber und im Fettgewebe führt. Von den anfänglich verschiedenen Präparaten Troglitazon, Rosiglitazon und Pioglitazon ist aktuell nur noch Pioglitazon (Actos) verfügbar. Die anderen Präparate wurden wegen eines erhöhten Gesundheitsrisikos wieder vom Markt genommen. Prinzipiell können die Glitazone in allen Stadien der Typ-2-Diabetes, inklusive Kombinationstherapie mit Insulin eingesetzt werden. Der Schwerpunkt liegt auf der Therapieoptimierung bei Insulinresistenz. Die Effektivität der Glitazone liegt im Bereich einer HbA1c-Senkung von 1 – 1,8%. Die Therapie wird üblicherweise mit
15 – 30 mg begonnen, die Wirkung tritt mit zeitlicher Latenz von ca. sechs bis acht Wochen ein. Zu bemerken ist, dass Glitazone in Deutschland von der gesetzlichen Krankenkassenversicherung nur in Ausnahmefällen mit entsprechender Begründung erstattet wird. Häufigste Nebenwirkung: Ödembildung als Folge einer zu unterstellenden Verschlechterung der Herzfunktion bei Herzinsuffizienz mit einer Zunahme des Körpergewichts von ca. 1 bis 3 kg. Dadurch bedingt ist die Einsetzbarkeit eingeschränkt. Ferner besteht eine erhöhte Frakturrate der distalen oberen und unteren Extremitäten bei weiblichen Patienten. Eine weitere Kontraindikation stellen Leberfunktionsstörungen dar. Aus diesem Grund ist die Glitazone eher als Reserveoption zu betrachten.

6. DPP-IV-Hemmer/Gliptine

Die Gliptine wirken über eine Inhibierung des proteolytischen Enzyms Dipeptidyl-Peptidase IV, abgekürzt DPP IV, und verhindern somit die Degradation und Inaktivierung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP (Glucagon-like Peptide-1 bzw. Gastric-Inhibitory Peptide). Dies führt zu einer erhöhten Plasmakonzentration
der beiden Hormone von 2-3. Durch die Steigerung der beiden Hormone kommt es zu einer glukoseabhängigen Steigerung der Insulinsekretion, einer Hemmung der Glukagon-Spiegel und auf diese Weise zu einer Suppression der hepatischen Glukoseproduktion. Darüber hinaus werden multiple glukoseunabhängige Effekte bewirkt. Derzeit verfügbare sind Sitagliptin (Januvia/Xelevia) und Saxagliptin (Onglyza). Das Präparat Vildagliptin (Galvus/Jalra) wurde aufgrund einer negativen Bewertung des Bewertungsausschusses nicht weiter produziert. Standarddosierung in aller Regel einmal 100 bzw einmal 5 mg. In der reduzierten Dosis einmal 50 bzw. einmal 2,5 mg. Der Hba1c-senkende Effekt liegt im Bereich von 0,6 bis 1,2 %. Das Körpergewicht bleibt hierbei in aller Regel unverändert. In den aktuellen Therapieempfehlungen werden die DPP-IV-Hemmer gerne in Kombination mit Metformin angeboten. Können aber auch in Monotherapie oder in Kombination mit Insulin eingesetzt werden. Ein Einsatz bei Niereninsuffizienz ist bei entsprechender Dosisadaptation möglich. Von einem Einsatz  bei Patienten mit Pankreatitis wird abgeraten. Die Effektivität ist vergleichbar mit der der Sulfonylharnstoffe, der  Vorteil liegt in der Vermeidung von Hypoglykämien.

7. SGLT-2-Hemmer (Gliflozine)

Die Substanzgruppe veringert die Rückresorption von Glukose aus dem Primärharn. Hierdurch werden sowohl Glukose als auch Gewicht durch den Kalorienverlust um 2-4 kg gesenkt. Die HbA1c-Absenkung ist der der Sulfonylharnstoffe vergleichbar. In Kombination mit Metformin zeigt sich eine zusätzliche HbA1c-Absenkung. Zusätzlich hat der osmotische Effekt eine zusätzliche Blutdrucksenkung zur Folge. Als unerwünschte Wirkung zeigt sich bei Frauen häufiger als bei Männern eine erhöhte Rate an genitaler Infektionen. Die Substanzen können jedoch nur bis zu einer GFR von 60% eingesetzt werden.  Die verfügbaren Substanzen sind derzeit Dapagliflozin (Forxiga) sowie Empagliflozin (Jardiance), das Präparat Canagliflozin   wurde wieder vom Markt genommen. Der HbA1c-senkende Effekt von 0,6 bis 1,2 %. Die Glukoseexkretion pro Tag beträgt etwa 75 g. Die Gewichtsreduktion insgesamt
ca. 1 – 3 kg. Es besteht grundsätzlich ein erhöhtes Risiko einer Dehydritation.

8. GPL-1-Analoga/Inkretine

Diese subkutan injizierbaren Substanzen stimulieren bei Hyperglykämie die Insulinsekretion, hemmen die Glukagonsekretion und verzögern die Magenentleerung sowie verstärken zentralnervös das Sättigungsgefühl. Sie wirken nur bei erhöhten Glukosespiegeln und haben somit kein Hypoglykämierisiko. Die HbA1c-Absenkung ist ausgeprägt. Es zeigt sich bzw es ist eine Gewichtsabnahme von ca. 4 kg möglich. Die derzeit in Deutschland verfügbaren Präparate sind Exenatide (Byetta bzw. Bydorion) sowie Liraglutid (Viktosa) und Dulaglutid. Ebenso wie die Glukosekonzentration wird auch die Triglyzeridkonzentration nach Mahlzeiten reduziert und verzögert. Auch indirekte Wirkungen wie z.B. die Verminderung des Blutdrucks, eine Verbesserung der Durchblutung und eine Reduktion der geschädigten Areale bei Myokardinfarkt, eine bessere Sauerstoff- und Nähstoffversorgung mit Auswirkung Funktion wurden in tierexperimentellen Studien beobachtet. Es kommt zu metabolischen Veränderungen sämtlicher insulinempfindlicher Organe (Leber, Muskulatur und Fettgewebe). Das Präparat Exenatide/Pyetta wird zweimal täglich subkutan injiziert. Puntorion muss aufgrund seiner Mikroverkapselung  nur einmal wöchentlich injiziert werden. Jedoch dauert der pharmakologische Effekt aufgrund der Aufsättigungskinetik mehrere Wochen. Liraglutid/Viktosa muss lediglich einmal täglich subkutan injiziert werden.

Die Präparate sollten möglichst zu einer frei wählbaren aber feststehenden Uhrzeit appliziert werden. Die Behandlung wird bei Viktosa mit 0,6 mg täglich begonnen und
gegebenenfalls auf 1,2 bzw. 1,8 mg gesteigert. Auch bei Liraglutid stehen gastroenzenale Wirkungen im Vordergrund. Sie klingen aber im weiteren Verlauf häufig ab.

Die kurzwirksamen GPL-Agonisten können insbesondere gut mit langwirksamen wie z.B. Glargin oder Detemir/Lantus oder Levemir kombiniert werden, während langwirksame GPL-Agonisten aufgrund der stärkeren Wirkung die beste Wirkung in Kombination mit oralen Antidiabetika erzielen. Die HbA1c-Senkung ist vergleichbar der bei einer Insulintherapie (Verzögerungs-Insuline mit oralen Antidiabetika oder konventionelle Therapie mit Misch-Insulinen), jedoch ohne die bekannte Gewichtszunahme eher im Sinne einer Gewichtsreduktion.

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